To muzeum sztuki zostało otwarte w 1835 roku i mieści się w dawnym klasztorze Zakonu Merced Calzada. Najciekawszą częścią budynku są dziedzińce (patia), które od kilku stuleci są charakterystyczne dla wielu budynków w Sewilli. Ceramika sewilska została wykorzystana do dekoracji galerii dziedzińców i holu muzeum. Większość eksponatów pochodziła z darów kościelnych i prywatnych z XIX–XX wieku. Obecnie muzeum posiada 14 sal.
Znajdują się tu obrazy i rzeźby wszystkich epok, od XV do XX wieku, kolekcja obejmuje dzieła takich artystów jak Murillo, Velazquez, Zurbaran, Lucas Valdes, Gonzalo Bilbao. W Muzeum El Greco reprezentowani są również Lucas Cranach Starszy i Martin de Vos.
To drugie najbardziej reprezentatywne i największe muzeum sztuki w Hiszpanii po madryckim Prado.
Muzeum jest otwarte przez cały tydzień z wyjątkiem poniedziałków.